El seu talent per al bàsquet va fer que els cercapromeses li prestessin atenció a O'Neal ràpidament, cosa que el va dur a jugar amb la Universitat Estatal de Louisiana. En 1991, O'Neal va ser nomenat el jugador col·legial de l'any. Va ser triat com primera selecció del draft de 1992, el que li va valer per a ser contractat pels Orlando Magic. En la seva primera temporada en la NBA, Shaq es va convertir en el primer "rookie" de la història de l'NBA que guanyava el "Jugador de la Setmana". En 1993 va ser nomenat "Rookie de l'any", amb una mitjana de 23.4 punts per partit. Un any més tard, en 1994, Shaq va ser seleccionat per a jugar el campionat mundial en representació dels Estats Units, on va obtenir la medalla d'or per al seu país. La dècada dels 90 va portar molt èxit per a O'Neal, tant dintre com fora de les pistes. Ell i els Orlando Magic van arribar a les finals de l'NBA, on van perdre amb els Houston Rockets de Hakeem Olajuwon. En aquest mateix any Shaquille va provar fortuna en el món de la música, llançant el primer dels seus diversos àlbums de rap, titulat Shaq Diesel. També va aprofitar per a donar el salt a la pantalla gran amb la pel·lícula Blue Xips, treballant al costat de Nick Nolte, i en Kazaam. Encara que cap de les pel·lícules va ser un èxit de taquilla, Shaq les hi va arreglar per a posicionar-se fermament a Hollywood i en el món de l'esport. El 19 de juliol de 1996, Shaq i la seva esposa, Arnetta, es van convertir en pares amb el naixement de la seva filla Teheara.